• Zagrebačko dijabetičko društvo, udruga za promicanje zdravlja osoba oboljelih od dijabetesa

Dijabetes melitus, desetljećima nepravedno stigmatizirana bolest, u posljednje vrijeme doživljava revoluciju u vidu široke palete oralnih hipoglikemizantnih lijekova, dostupnosti sofisticiranih glukometara i pomagala za pouzdanu samokontrolu, sve većeg broja edukatora, udruga, radionica i predavanja (koji oboljele educiraju o dijabetesu, higijensko-dijetetskim smjernicama, primjenjivim novitetima iz medicinsko-nutricionističkog područja, principima samokontrole, važnosti redovite tjelovježbe te im pomažu svladati svakodnevne psihosocijalne prepreke) te „user-friendly“ inzulinske terapije.

Kao i kod ostalih kroničnih bolesti, liječnici se i u dijebetesu često susreću s revoltiranim i razočaranim, a istovremeno zbunjenim i nesigurnim bolesnikom, suočenim s gomilom novih informacija, zahtjeva, savjeta i zabrana nužnih za postizanje terapijskog cilja, sprječavanje nastanka kroničnih komplikacija te podizanje kvalitete života na što višu razinu. S jedne se strane, dakle, nalazi bolesnik sa visokom glikemijom, kardiovaskularno rizičan, često visoke životne dobi i pratećih komorbiditeta, a s druge je liječnik koji sve to mora uzeti u obzir prilikom ordiniranja optimalne terapijske strategije. Cilj strategije uvijek je isti – optimalna glukoregulacija, uz minimum nuspojava, maksimalan compliance i visoku motiviranost bolesnika za daljnje postizanje / održavanje idealnih antropometrijskih i metaboličkih parametara.

U gotovo 95% oboljelih od šećerne bolesti riječ je o tipu 2 koji se često neprecizno naziva i adultnim i/ili inzulin-neovisnim tipom. Atribut „adultni“ polako gubi smisao s obzirom da od tipa 2 obolijeva sve mlađa populacija, uglavnom zahvaljujući pogrešnim prehrambenim navikama, stresnom načinu života, sve većoj stopi pretilosti i znatnom nedostatku tjelesne aktivnosti. Klasificiranje dijabetesa inzulin-neovisnim također je samo djelomice točno, s obzirom da se u većini oboljelih kad-tad ukaže nužna potreba za uvođenjem inzulina u terapiju, bez kojega bi zadovoljavajuća glukoregulacija bila nemoguća. Stoga se i terapijski pristup i percepcija o ovoj bolesti pandemijskih razmjera mijenjaju i nadopunjuju novim saznanjima, uz kontinuiranu reevaluaciju kratkoročnih i dugoročnih benefita – kako na individualnoj, tako i na populacijskoj razini.

Nekoć – ne tako davno – saznanja o šećernoj bolesti bila su stjecana i dopunjavana samo na primjerima oboljelih od tipa 1, dok je tip2 šećerne bolesti bila potpuna nepoznanica koja se tek posljednjih desetljeća razotkrila u svom punom „sjaju“, jasno indicirajući neophodnost adekvatne terapije u svrhu prevencije i smanjivanja intenziteta kroničnih komplikacija koje nisu ništa poštednije ili manje izražene nego u tipu1. Stoga posljednjih desetljeća dolazi do intenzivnog razvoja hipoglikemizantnih lijekova raznovrsnih farmakoloških svojstava, načina aplikacije, indikacija i kontraindikacija, različitih ciljnih skupina bolesnika te različite potentnosti. Danas raspolažemo zaista širokom paletom oralnih hipoglikemika koji su svakako prva terapijska linija u liječenju oboljelih od šećerne bolesti tipa2 te koji u značajnom broju bolesnika daju dobre rezultate u smislu zadovoljavajuće glukoregulacije. Međutim, ono na što ponekad (svjesno ili nesvjesno) zaboravljamo jest inzulinska terapija kao još uvijek najmoćnije oružje u borbi protiv hiperglikemije. Pri spomenu inzulinske terapije, nije suvišno napomenuti da nas svega nekoliko mjeseci dijeli od 90. obljetnice dodjele Nobelove nagrade Macleodu i Bantingu – dvojcu zaslužnom za verificiranje učinaka inzulina, prvu primjenu na ljudima i komercijalizaciji tog lijeka koji je tijekom prethodnog stoljeća unio revoluciju u terapijski pristup dijabetesu. Posljednjih 90 godina inzulin je prošao raznovrsne postupke purifikacije, obogaćivanja raznovrsnim kemijskim spojevima i podvrgavanja rekombinantnim tehnologijama, a sve u svrhu dobivanja finalnog produkta koji bi u najvećem mogućem opsegu korelirao s fiziološkim učincima endogenog inzulina, odnosno koji bi ostvarivao maksimalan terapijski učinak uz minimum nuspojava te postizanje dobre kvalitete života.

Zahvaljujući ujedinjenom radu znanstvenika, kliničara, genetičara, biologa, biokemičara i tehnologa, danas raspolažemo čitavim nizom inzulinskih pripravaka – humanih i analoga – čija se primjena individulaizira, prilagođava i kombinira u terapijskom pristupu oboljelima od šećerne bolesti. U dolje navedenoj tablici nalaze se svi inzulini (tvornička imena) trenutno dostupni na našem tržištu, podijeljeni prema načinu/vremenu djelovanja kao glavnoj diferencijalnoj karakteristici.

Slika1

(*napomena: za određene inzuline trenutno postoji više vrsta aplikatora koji nisu navedeni u tablici)

Ultrakratkodjelujući inzulini dolaze u bistroj formi kao analozi inzulina: aspart (Novorapid), glulizin (Apidra) i lispro (Humalog) inzulin. Predviđeni su za subkutanu primjenu, međutim aspart i lispro inzulin je moguće primijeniti i intravenski. Djeluju promptno i kratko, eliminirajući (prijeteću) postprandijalnu hiperglikemiju, tj pokrivaju potrebe inzulina za podmirenje obroka.

Kratkodjelujući/regularni inzulini su bistre otopine humanog inzulina predviđene za subkutanu primjenu, međutim budući da je njihova primjena dominantno u kliničkim uvjetima, nerijetko se susrećemo sa intravenskom primjenom. Djelovanje nastupa nešto kasnije nego kod ultrakratkodjelujućih, a traje nešto duže i također je namijenjen korekciji postprandijalnih hiperglikemija.

Srednjedugodjelujući/intermedijarni inzulin/NPH (Neutral Protamine Hagedorn) jest kristalna suspenzija regularnog humanog inzulina s protaminom (protein ribljeg porijekla) i cinkom, koji omogućuju sporiju apsorpciju – odgođeni početak i dulje trajanje djelovanja: početak djelovanja mu je sat do dva po aplikaciji, sa vršnim djelovanjem oko sedmog sata. Predviđen je isključivo za subkutanu primjenu. Sastojak je predmiješanog humanog inzulina.

Dugodjelujući inzulini su bistri, bezbojni inzulinski analozi – detemir (Levemir) i glargine (Lantus), predviđeni isključivo za subkutanu primjenu. Djeluju dugo i ujednačeno (bez „peak“-ova), a svrha im je regulacija glikemije natašte i interprandijalno.

Inzulin s bifazičnim djelovanjem/predmiješani humani inzulin, na našem tržištu prisutan samo kao M3, mješavina/suspenzija je regularnog (30%) i intermedijarnog izofan (70%) inzulina, predviđenog isključivo za subkutanu primjenu. Primjenjen par puta u danu, kombinirano pokriva inter- i post-prandijalnu glikemiju te glikemiju natašte.

Predmiješani inzulinski analozi su suspenzije solubilnog (25%, 30% ili 50%) i protamin (50%, 70% ili 75%) inzulina, na našem tržištu prisutnog kao aspart (NovoMix) ili lispro (Humalog Mix) oblik. Predviđeni su isključivo za subkutanu primjenu, najčešće dva do tri puta dnevno, za kombiniranu regulaciju inter- i post-prandijalne glikemije.

Na donjoj slici krivuljama je prikazano djelovanje različitih vrsta inzulina unutar 24 sata

Slika2
Da ne bi dolazilo do zablude oko porijekla inzulina, odnosno da naziv „humani“ ne bi stvorio zablude, važno je napomenuti da su i humani inzulini i analozi sintetski/bioinžinjeringom dobivene verzije ljudskog inzulina – svi se proizvode pomoću nepatogenih bakterija sojeva E.Coli koje eksprimiraju humani genetski kod inzulina. Međutim, kod analoga se genetski kod za pojedine aminokiseline modificira; takve promjene im omogućuju da – s jedne strane – djeluju identično humanim inzulinima, a s druge strane da se iz potkožnog tkiva apsorbiraju predvidivo (ili ultrabrzo ili ultradugo). Prvi humani inzulini odobreni su za komercijalnu uporabu od strane FDA 1982. godine, a desetak godina kasnije na tržište su lansirani i analozi, koji se, dakle od humanog razlikuju u minimalnim strukturalnim ili aminokiselinskim promjenama na peptidnim lancima.

Genetske modifikacije analoga:

Slika3
Premda u samom načinu djelovanja, a po nekim studijama i u ukupnoj glukoregulaciji i prevenciji nastanka kroničnih dijabetičkih komplikacija, među humanim inzulinima i analozima nema signifikantne razlike, ipak je važno napomenuti da razlike ipak postoje te utječu na kratkoročnu glukoregulaciju, compliance i kvalitetu života oboljelih od šećerne bolesti.

Regularni humani inzulin nalazi se u otopini u obliku heksamera. Nakon supkutane primjene do disocijacije i resorpcije dolazi nakon raspada heksamera najprije u dimere, a zatim u monomere. Zbog toga do vršne koncentracije i djelovanja u plazmi dolazi 45–120 minuta po aplikaciji. Takav profil djelovanja različit je profila endogenog inzulina u zdravih osoba nakon te je stoga inzulin potrebno aplicirati najmanje 15–30 minuta prije obroka, a između obroka potreban je međuobrok kako bi se izbjegla hipoglikemija zbog produljenog trajanja inzulinemije, kao posljedice produljenog djelovanja kratkodjelujućih inzulina.

U ultrakratkodjelujućim inzulinskim analozima su zamijenjene aminokiseline (ili njihov redoslied) u B-lancu, što mijenja strukturu molekule, koja postaje sličnija molekuli IGF-1. Istodobno se smanjuje afinitet za povezivanje molekula u dimere i heksamere, što dovodi do vrlo brze apsorpcije po aplikaciji i promtnog nastupa djelovanja. Stoga je takav inzulin moguće aplicirati neposredno pred obrok, a ukoliko je preprandijalna glikemija niska, čak i za vrijeme ili tik nakon završetka obroka.

Kod dugodjelujućih humanih inzulina je regularni inzulin precipitiran molekulama protamina i cinka te se, kompleksiran u teže topive molekule, sporo i nepredvidivo oslobađa i apsorbira po aplikaciji.

Dugodjelujući analozi (glargin i detemir) imaju različita farmakokinetska svojstva, međutim konačni rezultat je kod oba analoga prolongirana apsorpcija i dugo, vrlo ujednačeno djelovanje.

Kod detemira produženo djelovanje nastaje kao posljedica formiranja heksamera i reverzibilnog vezanja na albumin. Oko 98% detemira u plazmi je vezano na albumin (od kojeg se slijedećih 12-18 sati sporo odvaja), a samo slobodna frakcija ima sposobnost vezanja na receptor i pokazuje hormonsku aktivnost. Detemir je topljiv pri neutralnom pH te supkutani depo ostaje u otopljenom stanju. Resorpcijska površina depoa je stoga veća i manja je varijabilnost u resorpciji.

Kod glargina nakon aplikacije dolazi do mikroprecipitacije kristala inzulina koji se polako raspadaju na individualne podjedinice te je ulazak u krvotok usporen, a dodatno ga usporava i cink koji se nalazi u otopini. Mikroprecipitacija je uvjetovana odstranjenjem lizina s pozicije B30 i dodavanjem ostatka C14 masne kiseline na lizin na poziciji B29.

Slika4-2
I nakon pojave inzulinskih analoga 90-ih godina prošlog stoljeća, još su dugi niz godina humani inzulini bili preporučivani kao prva terapijska linija, a analozi su bili „rezervno oružje“ u slučaju nedjelotvornosti, nuspojava ili nemogućnosti aplikacije (s obzirom na zahtjevniji režim primjene u odnosu na obroke) humanih inzulina. Međutim, vrijeme, iskustvo i kliničke studije pokazale su neosporive komparativne prednosti analoga pred humanim inzulinima te se njihovo propisivanje u posljednjih nekoliko godina umnogostručilo, a dolazi i do pomaka u zakonskoj ragulativi i ekonomskim aspektima (analozi su skuplji od humanih inzulina te u mnogim državama nisu pozicioinrani na liste zavoda za zdravstveno osiguranje kao prva terapija izbora). Ako uspoređujemo kratkodjelujuće inzuline, analozi imaju vrlo brz početak te određen pik i trajanje djelovanja (zasluženo se zovu ultrakratkodjelujući), dok je kod humanih početak djelovanja odgođen te imaju varijbilni tijek i trajanje djelovanja. Ako pak uspoređujemo dugodjelujuće inzuline, onda je prednost analoga opet točno određen početak i predvidivo trajanje djelovanja, činjenica da pokrivaju inzulinske potrebe čitavog dana (i noći) da se mogu davati samo u jednoj dnevnoj dozi te da im je djelovanje ujednačeno (bez „peak“-a). Humani inzulini dugog djelovanja (NPH) pak imaju nepredvidiv početak i trajanje djelovanja, pokrivaju samo noć i/ili interprandijalno razdoblje, moraju se dati barem dvaput dnevno te imaju vršno djelovanje („peak“) koje pogoduje nastanku hipoglikemija.

Iz svega navedenog je vidljivo da danas raspolažemo s prilično širokom paletom inzulinske terapije koju je moguće prilagoditi dobi, metaboličkim zahtjevima i stilu života pacijenta. No usprkos terapijskim mogućnostima, još uvijek u kliničkoj praksi svakodnevno svjedočimo lošim glukoregulacijama, kroničnim komplikacijama –čak i u mlađih osoba te smanjenoj kvaliteti života oboljelih. Razlog tome je niska inzulinizacija dijabetičke populacije (naravno, oboljelih od šećerne bolesti tipa2). Razlozi niske inzulinizacije su prvenstveno neprihvatljivost režima aplikacije do nedavno dominantno korištenih humanih inzulina (potrebno je čekati 30-45 minuta prije početka obroka, što je nepraktično u zaposlenih osoba te često rezultira hipoglikemijama), psihološki čimbenici (strah oboljelih od „šprice“ i „pikanja“) te nedovoljno zadovoljavajuće postprandijalne glikemije s posljedičnim velikim dnevnim oscilacijama. Statistika govori da se svega 5-10% oboljelih od dijabetesa tipa2 godišnje prevede na inzulin, te stoga ne čudi podatak da je -zahvaljujući odgađanju uvođenja inzulina – dobra glukoregulacija postignuta u svega 50% oboljelih.

Dobrom glukoregulacijom, odnosno optimalnom kontrolom šećerne bolesti, smatra se postizanje ciljne glukotrijade:

Glikemija natašte <5,6 mmol/L Glikemija postprandijalno <7,8 mmol/L HbA1c <6,5%
*Treba napomenuti da kod šećerne bolesti koja traje duže od 10 godina i suboptimalno je kontrolirana, te postoje mikro- i mmakrovaskularne komplikacije, ciljni HbA1c je 7%, a u starijih osoba čak i 7,5%, s obzirom na njihovu veću sklonost ihipoglikemijama.

Nedavno su hrvatski dijabetolozi donijeli konsenzus/smjernice za liječenje šećerne bolesti tipa2, sa jasnim indikacijama za uvođenje, titriranje i kombiniranje hipoglikemizantnih lijekova, a prikazani su u dolje navedenoj shemi:

Slika5

Vidljivo je da postoji nekoliko režima inzulinske terapije: prandijalni, bazalni (bazal-oral), bazal-bolus, bazal-plus i predmiješani.

Prandijalni režim inzulinske terapije najpogodniji je za bolesnike s dominantnim postprandijalnim hiperglikemijama, na što upućuje vrijednost glikiranog hemoglobina između 7 i 8,4%. Pritom se primjenjuju ultrakratkodjelujući analozi inzulina u dvije ili tri dnevne doze. Uz takav režim terapije, obavezna je primjena metformina u dozi od dva (max. tri) grama dnevno.

Bazalni/bazal-oral režim uvodi se ukoliko je dominantna hiperglikemija natašte (znak nedostatnosti endogenog lučenja inzulina za pokrivanje bazalne glikemije uzrokovane glukoneogenezom), kada promjena životnih navika, redovita tjelovježba i maksimalna doza OHL više nije dostatna za zadovoljavajuću glukoregulaciju. Primjenjuje se u jednoj do dvije dnevne doze dugodjelujućeg inzulina, uz primjenu metformina, sulfonilureje, akarboze i glinida.

* dugodjelujući humani inzulin ne bi se trebao primjenjivati u kombinaciji sa pioglitazonom, budući da je u nekih bolesnika koji dugo boluju od šećerne bolesti tipa 2 i imaju srčanu bolest ili su imali moždani udar, a liječeni su pioglitazonom i inzulinom, došlo je do razvoja zatajivanja srca.

Bazal-bolus je intenzivirani režim inzulinskog liječenja, u kojem se kombinira primjena ultrakratkodjelujućih i dugodjelujućih inzulina, ukupno u četiri do pet aplikacija dnevno. Ovaj oblik terapije najvjernije imitira endogeno lučenje/inzulinski odgovor u zdravih osoba te, logično, omogućuje najbolju glukoregulaciju. Jedini je oblik liječenja u oboljelih od tipa1 šećerne bolesti, dok se u oboljelih od tipa2 propisuje u relativno malom broju slučajeva, tek kao zadnja linija liječenja.

Bazal-plus režim inzulinske terapije podrazumijeva aplikaciju dugodjelujućeg inzulina u večernjoj dozi plus jednu do dvije aplikacije prandijalnog inzulina, a uvodi se u pravilu kada se na bazal-oral režimu ne postižu vrijednosti HbA1c<7%, a pritom postoje noćne hipoglikemije uslijed povisivanje doze večernjeg bazalnog inzulina. Ovaj način liječenja može se uvesti i ako je u bolesnika s kombinacijom 2-3 oralna hipoglikemika i dalje loša glukoregulacija, ako bolesnik na terapiji predmiješanim inzulinom ima učestale hipoglikemije te ako se u sklopu komorbiditeta u terapiju uvode kortikosteroidi.

Terapija predmiješanim inzulinima je dobro prihvaćena među bolesnicima jer sa jednom aplikacijom omogućuju brzi inicijalni hipoglikemizantni učinak, nakon kojeg slijedi prolongirani učinak koji traje satima. Aplicira se dva do tri puta dnevno, a jedini nedostatak jest nedovoljna fleksibilnost u prilagodbi doze i vremena primjene inzulina; ovakav režim zahtjeva striktno pridržavanje rasporeda obroka.

Neovisno o vrsti uvedenog inzulinskog režima, pacijenta je potrebno detaljno educirati o načinu primjene te rukovanju inzulinom i pripadajućim pomagalima, samokontroli glikemije i vođenju dnevnika samokontrole, korekciji doze sukladno mjerenim vrijednostima glikemije, prevenciji i terapiji hipoglikemije te eventualnim nuspojavama terapije.

Pravila aplikacije podrazumijevaju stalnu promjenu mjesta uboda, izbjegavanje aplikacije najmanje 5 cm od pupka ili ožiljaka, najmanje 12 cm od koljena i kuka, medijalno –u aduktornu stranu noge, izbjegavanje blizine velikih krvnih žila i živaca, varikoziteta i ispucalih kapilara. Treba napomenuti i kako je početak djelovanja inzulina najbrži ukoliko se aplicira u trbuh. Nakon subkutanog ubrizgavanja inzulina, potrebno je odbrojati desetak sekundi prije vađenja iglice, kako bi se cjelokupna doza sa sigurnošću zadržala u subkutisu.

Slika6

Samokontrola glikemije je izuzetno bitna – ne samo kako bi se mogla evaluirati dostatnost terapije, već kako bi se izbjegle epizode hiperglikemije (sa

posljedičnim hiperglikemijama i lošom ukupnom glukoregulacijom) i kako bi se bolesnik osposobio za samostalnu korekciju ordinirane doze inzulina.

Svakako je potrebno spomenuti da određene okolnosti, stanja, stres, promjene u prehrani, promjene vrste inzulina i istovremeno uzimanje nekih lijekova mogu promijeniti potrebe za inzulinom. Stanja/okolnosti u kojima je potreba za inzulinom smanjena, te je potrebno reducirati ukupnu dnevnu dozu inzulina su gubitak tjelesne mase, veći tjelesni napori, prvi trimestar trudnoće, dojenje, prestanak pušenja, konzumacija alkohola, hepatalna insuficijencija, gastropareza te paralelno uzimanje OHL, salicilata, sulfonamida, fluoksetina, MAO inhibitora, nekih ACE inhibitora (kaptopril, enalapril), fibrata, ATII blokatora, neselektivnih beta blokatora, anabolnih steroida i oktreotida. U nekih bolesnika sa šećernom boleti tipa2, uslijed značajne redukcije kilograma i redovitog provođenja tjelovježbe visokog intenziteta, inzulinsko liječenje se može i u potpunosti obustaviti.

Stanja/okolnosti u kojima je potreba za inzulinom povećana, te je potrebno povisiti ukupnu dnevnu dozu inzulina su dobitak na tjelesnoj masi, tjelesna neaktivnost, drugi i treći trimestar trudnoće, stres, vrućica, infektivna stanja, renalna insuficijencija, operativni zahvati, Addisonova bolest, hipotireoza te paralelno uzimanje glukokortikoida, levotiroksina, somatotropina, danazola, beta2 agonista (ritodrin, salbutamol, terbutalin), tijazida, antipsihotika (olanzapin, klorpromazin), izonijazida, litija i inhibitora proteaza (ritonavir).

Usprkos tome što je inzulinsko liječenje još uvijek superiorno ostalim režimima liječenja šećerne bolesti, ono ipak ima i određene neželjene učinke, od kojih su među bolesnicima najomraženiji inzulinsko debljanje i epizode hipoglikemije.

Do inzulinskog debljanja dolazi jer po dobroj glukoregulaciji nema više poliurije (organizam ponovno zadržava tekućinu te izlazi iz stanja dehidracije), nema glukozurije (SVA glukoza ulazi u stanice i tamo se djelomično iskorištava, a djelomično skladišti u obliku masti – bujanje adipocita), jer zaostaje osjećaj gladi iz doba kad nije bilo inzulina/normalnog ulaska glukoze u stanice i posljedičnog izazivanja osjećaja sitosti, jer se javlja psihološki moment „ako sam na terapiji inzulinom, konačno mogu sve pojesti i dati si malo višu dozu“ te zato jer dolazi do hipoglikemija koje dovode do prejedanja. Hipoglikemije su – koliko neugodne po pacijenta – toliko i zdravstveno štetna na dugoročnoj razini, pa je pacijenta potrebno detalno educirati kako spriječiti pojavu hipoglikemije, odnosno što učiniti ukoliko do nje ipak dođe.

Ostale nuspojeve inzulinskog liječenja, uglavnom rijetke, jesu lokalna alergijska reakcija u obliku eritema, edema i bolnosti oko mjesta aplikacije (nestaje kroz nekoliko dana), lipodistrofija, generalizirani edem (retencija tekućine koja nestaje kroz nekoliko dana po uvođenju terapije), anomalije refrakcije te retinopatija i periferna neuropatija (povezane sa signifikantnim poboljšanjem/padom glikemije).

 

 

Napisala: Ana Marija Liberati Čizmek

Ostali članci u kategoriji